PCSK9 - Cholesterin-Regulator

Übersicht

Das PCSK9-Gen kodiert ein Protein, das eine zentrale Rolle im Cholesterinstoffwechsel spielt. Es reguliert die Menge an LDL-Rezeptoren auf Leberzellen und ist damit ein Hauptfaktor für LDL-Cholesterin-Spiegel und Herz-Kreislauf-Risiko.

📍 Position
1p32.3 (Chromosom 1)

🏷️ Kategorie
Stoffwechsel

⚡ Funktion
LDL-Rezeptor-Degradation

📊 Häufigkeit
R46L (schützend): ~1-3%

PCSK9 & LDL-Cholesterin

Die Funktion von PCSK9 ist gut verstanden und hat zu einer neuen Klasse von Cholesterinsenkern geführt:

Der PCSK9-Mechanismus:

Normale Funktion: PCSK9 bindet an LDL-Rezeptoren (LDLR) auf Leberzellen
Degradation: Es verhindert das Recycling der LDLR und leitet sie zur lysosomalen Zerstörung
Ergebnis: Weniger LDLR auf der Oberfläche → weniger LDL-Cholesterin aus dem Blut entfernt

Hohe PCSK9-Aktivität (Risiko)

Weniger LDL-Rezeptoren auf Leber
Hohe LDL-C-Spiegel im Blut (~200-400 mg/dL)
Erhöhtes Herzinfarkt-Risiko
Gain-of-Function-Mutationen

Niedrige PCSK9-Aktivität (Schutz)

Mehr LDL-Rezeptoren auf Leber
Sehr niedrige LDL-C-Spiegel (~50-80 mg/dL)
50-88% Risikoreduktion für Herzinfarkt
Loss-of-Function-Mutationen (R46L)

💊 PCSK9-Inhibitoren: Medikamente wie Evolocumab (Repatha) und Alirocumab (Praluent) sind Antikörper, die PCSK9 blockieren. Sie senken LDL-C um 50-60% und werden bei schwerer Hypercholesterinämie oder Statin-Intoleranz eingesetzt.

🧬 Genetische Variante

rs562556 (R46L) 1:55505647

Glycin (normal)

G

/

Leucin (schützend)

T

Arg46Leu (R46L): Das T-Allel (Leucin) ist eine Loss-of-Function-Variante mit erheblichem kardiovaskulärem Schutz.

Schutz durch T-Allel:

15-30% niedrigere LDL-Cholesterin-Spiegel
28-50% niedrigeres Risiko für Herzinfarkt
Kein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko
"Naturheilmittel"-Effekt!

⚠️ Andererseits: Gain-of-Function - Es gibt auch seltene PCSK9-Mutationen, die die Aktivität erhöhen. Diese führen zu autosomal-dominanter Hypercholesterinämie (ADH) und sehr frühem Herzinfarkt-Risiko.

💉 PCSK9-Inhibitor-Therapie

Die Entdeckung des PCSK9-Mechanismus revolutionierte die Hypercholesterinämie-Behandlung:

Evolocumab (Repatha)

Subkutane Injektion alle 2-4 Wochen
LDL-C-Senkung: ~55-60%
Zusätzlich zu Statine oder bei Intoleranz

Alirocumab (Praluent)

Subkutane Injektion alle 2-4 Wochen
LDL-C-Senkung: ~50-58%
Foeter Studien: Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse

🔬 Neue Entwicklungen: Inclisiran (Leqvio) ist ein siRNA-basiertes Medikament, das die PCSK9-Produktion im Körper reduziert. Nur 2 Injektionen pro Jahr nötig!

📚 Datenquellen

OMIM: #607786 (PCSK9 Gene)
dbSNP: rs562556 (R46L)
PubMed: Cohen et al. (2006) - Sequence variations in PCSK9
NEJM: FOURIER und ODYSSEY Studien zu PCSK9-Inhibitoren
Nature: Abifadel et al. (2003) - Discovery of PCSK9

Letzte Aktualisierung: Feb. 2026

Alternative Bezeichnungen

NARC1 FH3 Proprotein Convertase 9 HCHOLA3

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